Im Abschluss des ersten "Joker"-Films findet Arthur Fleck (Joaquin Phoenix) im Arkham Asylum, der Nervenheilanstalt von Gotham City, seine Wege mit der Psychiaterin Harleen Quinzel (Lady Gaga). Durch ihre Begegnung und den Einfluss des Jokers wird sie schließlich zu Harley Quinn.
Das Sequel, unter der Regie von Todd Phillips, wird aufgrund der tänzerischen Elemente des ersten Films und der Besetzung von Lady Gaga als Harley Quinn als Musical umgesetzt. Der Titel des Films, "Folie à deux", übersetzt sich als "Wahnsinn zu zweit" und bezeichnet eine psychotische Störung, bei der nahestehende Personen gemeinsame, wahnhafte Vorstellungen entwickeln.